Nasze Zdrowie X
Dodatek promocyjno-reklamowy do „RZECZPOSPOLITEJ„.
30 października 2006 r.

Leki oryginalne i generyczne w leczeniu padaczki

Rozmowa z dr n. med. Barbarą Błaszczyk, ordynatorem Oddziału Neurologicznego Wojewódzkiego Specjalistycznego Zespołu Opieki Neuropsychiatrycznej w Kielcach, wojewódzkim konsultantem ds. neurologii

Dla znaczącej części Polaków padaczka jest mało znaną chorobą. Czy wynika to stąd, że problem ten dotyczy tylko bardzo wąskiej grupy chorych?

Padaczka jest częstych schorzeniem neurologicznym, dotyka ona około 1% populacji. Choroba ta wymaga długotrwałego stosowania leków przeciwpadaczkowych. Warto podkreślić, że w związku ze starzeniem się społeczeństwa, wzrasta liczba nowych zachorowań na padaczkę u ludzi po 65. roku życia.

W leczeniu padaczki stosuje się zarówno leki innowacyjne, jak też odtwórcze. Skąd bierze się coraz większa popularność tej drugiej grupy leków, nie tylko w leczeniu chorób neurologicznych?

Rzeczywiście w ciągu ostatnich 15 lat obserwuje się szybki wzrost liczby nowych leków stosowanych w terapii padaczki, z których osiem jest w powszechnym stosowaniu, a rejestracja następnych po wstępnych badaniach klinicznych jest już sygnalizowana.

Szczególne zainteresowanie producentów tą grupą leków wynika z dużego rynku farmaceutycznego i możliwości pozostania na tym rynku przez wiele lat. Wytworzenie nowego leku przeciwpadaczkowego wymaga dużych nakładów finansowych, na które stać tylko najbogatsze firmy. Wyprodukowanie nowego leku i doprowadzenie do jego rejestracji zajmuje zazwyczaj około 10 lat. Tysiące wstępnie wyselekcjonowanych związków o działaniu przeciwpadaczkowym są odrzucane na różnych etapach badań doświadczalnych. Setki z nich są dopuszczone do badań przedklinicznych z udziałem osób zdrowych, kilkanaście z nich przechodzi badania kliniczne, a zaledwie kilka trafia na półki aptek.

Dopiero po zarejestrowaniu i wprowadzeniu do obrotu nowego leku, firma farmaceutyczna może odzyskać poniesione nakłady w formie zysku z jego sprzedaży w ciągu 10 lat działania ochrony patentowej. Po tym okresie możliwe jest produkowanie tego samego preparatu przez inne firmy farmaceutyczne – są to tzw. preparaty generyczne, czyli odtwórcze, zawierające substancję czynną, której zakończyła się ochrona patentowa.

Czy zastępowanie leków innowacyjnych lekami generycznymi jest bezpieczne i korzystne dla pacjentów?

Pojawienie się nowych leków generycznych jest nieuchronne i ekonomicznie uzasadnione. Istnieją jednak liczne publikacje wskazujące na możliwość wystąpienia poważnego ryzyka pogorszenia stanu chorego przy zamianie preparatu oryginalnego na preparat generyczny, także odwrotnie lub jednego preparatu generycznego na inny. Problem kliniczny z lekami generycznymi sprowadza się głównie do biodostępności i terapeutycznej równoważności. Liczne badania przynoszą sprzeczne wyniki, z tym że większa liczba badań wskazuje na nierównoważność zamiany leku niż na równoważność.

Istnieją trzy czynniki ryzyka niebezpieczeństwa terapeutycznej nierównoważności w odniesieniu do leków generycznych: pierwszym jest słaba rozpuszczalność w wodzie, drugi to nieliniowa farmakokinetyka i trzeci to wąski przedział terapeutyczny stężenia w osoczu. Dotychczasowe obserwacje kliniczne wskazują, że zamiana preparatu oryginalnego na generyk może w niektórych przypadkach powodować nawrót napadów padaczkowych lub pojawienie się objawów toksycznych. Wynika stąd, że biodostępność i związana z nią biorównoważność preparatów generycznych jest odmienna i (lub) ich ocena nie jest dokonywana dostatecznie dokładnie lub prawidłowo.

Kiedy możemy powiedzieć, że preparaty są biorównoważne?

Zasadnicze problemy pojawiają się już w zakresie terminologii biorównoważności. Zgodnie z definicją biofarmaceutyczną równoważnik biologiczny jest to równoważnik farmaceutyczny, czyli: preparat zawierający tę samą ilość tej samej substancji leczniczej w tej samej postaci leku, który po podaniu tej samej osobie według tego samego schematu dawkowania wykaże porównywalną dostępność biologiczną. Z kolei równoważnik terapeutyczny jest to równoważnik farmaceutyczny, który po podaniu tej samej osobie, przy zachowaniu tego samego schematu dawkowania, wykaże analogiczne działanie, skuteczność lub toksyczność. Tym samym możemy powiedzieć, że dwa preparaty są biorównoważne, jeśli uzyskują podobne profile stężenia leku w czasie. Jednakże prawdziwa biorównoważność oznacza, że dwa różne leki wywierają ten sam wpływ na indywidualnego pacjenta, ale to zwykle nie jest mierzone.

Definicja FDA – Food and Drug Administration – określa natomiast biorównoważność jako niewystępowanie znaczącej różnicy w dostępności czynnych składników leku w miejscu ich działania – po podaniu leków w tej samej molarnej dawce, w podobnych warunkach i odpowiednio zaprojektowanych badaniach. Zgodnie z dyrektywą Unii Europejskiej producent leku odtwórczego musi wykazać jego zasadnicze podobieństwo do leku już dostępnego komercyjnie, a więc lek odtwórczy musi mieć tę samą ilość i rodzaj czynnego składnika, tę samą drogę podania i tę samą skuteczność terapeutyczną, wykazaną biodostępnością, co lek oryginalny.

Czy kryteria, niezbędne do rejestracji leków są takie same w odniesieniu do leków generycznych, jak do preparatów innowacyjnych?

Biodostępność leków generycznych jest ustalana na podstawie pomiaru pola pod krzywą zmian stężenia w czasie (AUC), maksymalnego stężenia (C max) i czasu osiągnięcia Cmax (t max), przy czym akceptowane są odchylenia przedziału ufności w granicach od 20 do 25%. Taka rozpiętość stężenia leku w osoczu być może jest do zaakceptowania w przypadku innych schorzeń niż padaczka, ale dla niektórych grup chorych z napadami padaczkowymi jest zbyt duża. Wymogi te są znacznie łagodniejsze niż w odniesieniu do standardów obowiązujących lek oryginalny, gdzie odchylenia nie mogą przekraczać plus/minus 5%. Ponadto według Bialera w ocenie biodostępności należy mierzyć też inne parametry farmakokinetyczne, np. średni czas przebywania leku w organizmie, czas plateau, procent fluktuacji i spłaszczenie krzywej zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym.

Na biodostępność i biorównoważność mają wpływ nie tylko fizykochemiczne właściwości substancji leczniczej i postać leku, ale także stan fizjologiczny pacjenta, w tym wiek, czynniki farmakogenetyczne, współistniejące zaburzenia czynności układu pokarmowego, nerek, wątroby, zaburzenia hormonalne i interakcja z innymi lekami. Odmienność biodostępności danego leku oryginalnego i generycznego, wynikająca z różnic szybkości i stopnia wchłaniania z przewodu pokarmowego, jest w dużej mierze związana ze słabą rozpuszczalnością leku w roztworach wodnych oraz technologią jego postaci (stosowanie wolnego leku lub soli, wielkość cząstek leku, różnice stereochemiczne czynnej substancji np. enancjomeria, ciśnienie i inne warunki formowania postaci leku).

Ważną rolę odgrywają też substancje pomocnicze, tj. wiążące, wypełniające czy też ułatwiające rozpuszczanie leku. Chociaż skład substancji pomocniczych może być taki sam jak w leku oryginalnym, to obecność np. laktozy lub glutenu może zaburzać motorykę jelit i wchłanianie leku u niektórych pacjentów.

Technologia postaci leku warunkuje z jednej strony szybkość jego uwalniania się z tabletki lub kapsułki i jego wchłaniania, a z drugiej – odporność na warunki przechowywania i szybkość procesu starzenia się leku. Zatem lek odtwórczy może cechować inna odporność na warunki przechowywania niż lek oryginalny. Różnice w kształcie, kolorze i innych cechach zewnętrznych leku mogą też wpływać niekorzystnie na nastrój pacjenta i jego stosunek do leczenia.

Ocenę biodostępności leku dokonuje się po podaniu pojedynczej dawki, co wprawdzie ułatwia ocenę różnic w szybkości i stopniu absorpcji leku, ale nie daje pełnej możliwości oceny jego stężenia po podaniu wielokrotnym. Podanie jednorazowe nie uwzględnia kumulowania się czynnych metabolitów leku. Obserwacje kliniczne związane z zamianą preparatów, oceniające skutki i koszty leczenia przedstawił Wilner. Na podstawie analizy ankiet, na które odpowiedziało 301 neurologów, stwierdził, że w wyniku zamiany leku oryginalnego na lek odtwórczy ogółem 81,4% neurologów, obserwowało wzrost liczby napadów (67,8%) lub objawów toksycznych (56%). W razie zamiany jednego leku odtwórczego na inny odtwórczy odsetki te wynosiły odpowiednio 32,5% i 26,6%. Spowodowało to dodatkowe konsultacje, wizyty w gabinecie i pogotowiu oraz hospitalizacje. Wyliczony koszt z tego tytułu wyniósł 675 004 dolary – głównie z powodu dodatkowych hospitalizacji. Autor uważa, że wynik ten podważa oczekiwania, że zastępowanie oryginalnych preparatów preparatami generycznymi jest opłacalne.

W jakich szczególnych przypadkach, dotyczących padaczki, nie powinno się zastępować leków oryginalnych generykami?

Możemy wyróżnić grupy ryzyka. Są to chorzy z przewlekłą padaczką, z optymalnie kontrolowanymi napadami, bez objawów niepożądanych, którzy otrzymują maksymalne dawki leku lub leków lub bliskie górnej granicy. Ponadto pacjenci z długotrwałą remisją napadów – zarówno z padaczką przewlekłą jak i nowo zdiagnozowaną – w okresie stosowania niewielkiej dawki LPP lub w okresie jej zmniejszania.

Istnieją farmakokinetyczne i biofarmaceutyczne podstawy dla przewidywalnego ryzyka zastępowania jednego preparatu drugim także u osób ze zmienioną farmakokinetyką, u noworodków, dzieci, ludzi po 65. roku życia, kobiet w ciąży i w okresie przedmiesiączkowym, a także u chorych – niezależnie od wieku – z zaburzeniami absorpcji, metabolizmu i wydalania.

A kiedy można zastosować zamienniki?

U chorych z nowo zdiagnozowaną padaczką można leczenie rozpocząć preparatem oryginalnym lub generykiem właściwie dobranym. Można również przyjąć możliwość zamiany preparatu oryginalnego na preparat generyczny, jeśli nie jest zagrożone bezpieczeństwo lub terapeutyczna skuteczność dotychczasowego leczenia. Nie należy natomiast zamieniać leków, gdy nie ma szczególnych powodów ku temu. W każdym wypadku lekarz powinien znać informacje o każdym preparacie generycznym, dotyczące jego biodostępności, czasu stężenia maksymalnego i innych cech farmakokinetycznych. Bardzo istotne jest, aby farmaceuci nie zamieniali jednego preparatu na inny, np. tańszy bez zgody lekarza.

Czy często zdarza się, że farmaceuci faktycznie decydują, który lek przyjmuje pacjent?

W procesie zamiany leku oryginalnego na odtwórczy niezwykle istotną rolę może odgrywać farmaceuta. Potwierdzeniem ich roli są badania amerykańskie. Bazę danych stanowiło 6380 recept wystawionych przez amerykańskich lekarzy. W przypadku recept, na których podstawie można było zamienić lek oryginalny na odtwórczy, farmaceuci wykorzystali ten fakt w 83,8% przypadków.

W Polsce znowelizowane przepisy nałożyły na aptekarzy obowiązek informowania pacjentów o możliwości nabycia tańszego odpowiednika przepisanego leku. Farmaceuci nie powinni zamieniać jednego preparatu na inny bez uzgodnienia tego z lekarzem. Lekarz zaś powinien powiadomić chorego o możliwych skutkach zamiany.

Dziękuję za rozmowę.

JCz